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Para atender às demandas de pessoas com necessidades relacionadas ao uso de substâncias psicoativas inseridas em contextos de vulnerabilidade social, são necessárias análises multinível para identificar aspectos relevantes nos quais devem intervir as políticas e programas de prevenção, redução de danos e tratamento. Em vista disso, este estudo objetivou caracterizar o perfil de usuários de substâncias psicoativas, analisar suas trajetórias sociais e identificar vulnerabilidades associadas ao uso de álcool, crack e outras drogas no centro da cidade de São Paulo (São Paulo, Brasil), na região popularmente conhecida como "Cracolândia". Tratouse de um estudo de delineamento descritivo-exploratório e de métodos mistos, incluindo dados predominantemente qualitativos, cuja amostra foi composta por 35 participantes. Os dados foram analisados através de metodologia descritiva e análise de conteúdo. A partir dos resultados, verificou-se que essa população está exposta a uma série de vulnerabilidades individuais e processos de vulnerações sociais e político-institucionais, como exclusão nos campos educacional e profissional, afastamento da família e da comunidade, situação de rua, acesso limitado a serviços socioassistenciais, entre outras situações de violência e violações de direitos que podem levar ao uso radical de drogas. No contexto de vida dos usuários, o consumo de drogas mostrou-se associado ao enfrentamento das condições adversas de vida. Espera-se que esses dados possam subsidiar intervenções e políticas públicas sociais e de saúde amplas, integrativas, humanizadas e bioéticas voltadas a esse público.